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从靶标可行性评估到临床前候选药物（PCC）确定 ，6008集团药物化学团队提供全流程、多领域的药物筛选与先导化合物优化服务 ，加快您的药物研发过程。
6008集团（Medicilon）与国内表客户持久发展药物研发合作 ，已成功推动多个临床前候选药物（Preclinical Candidate）的发现。6008集团药物化学团队汇聚多学科专业人才 ，依附先进的尝试平台与丰硕的项目经验 ，为客户提供从早期发现到PCC确定的端到端服务。
新药靶标可行性评估
系统评估靶标的成药性（Druggability）、生物学有关性及临床转化潜力 ，降低新药研发早期风险。
高通量筛。℉TS）与活性化合物发现
基于丰硕的化合物库与自动化筛选平台 ，急剧鉴别拥有生物活性的苗头化合物（Hit） ，支持基于结构设计的定向筛选战术。
活性化合物→先导化合物发现
通过多维度活性验证、选择性评估及初步成药性分析 ，将活性化合物推动为先导化合物（Lead Compound）。
先导化合物优化→PCC确定
系统性优化化合物的药效、选择性、药代动力学（DMPK）及安全性 ，直至确定临床前候选药物（PCC）。
推算机辅助药物设计（CADD）
使用分子对接、分子动力学仿照、药效团建模及虚构筛选等技术 ，加快先导化合物发现与优化。
构效关系钻研（SAR）
系统分析化合物结构与生物活性之间的定量关系 ，领导药物分子的理性设计与结构刷新。
覆盖体表细胞毒、体内药效及关键信号通路的多档次抗肿瘤药物筛选系统 ，支持高通量、急剧、正确的活性评价。
| 筛选模型 | 重要利用与特点 |
| 体表肿瘤细胞毒筛选模型 | 评价化合物对体表肿瘤细胞成长及增殖的抑造活性 ，可用于领导抗肿瘤活性单体的追踪分离。检测了局正确、反复性好 ，支持高通量筛选。 |
| 体内抗肿瘤药效评价模型（裸鼠移植瘤） | 抗肿瘤药物研发的关键环节 ，综合反映药物体内作用成效 ，为评价化合物的成药性提供重要数据支持。 |
| 一氧化氮（NO）天生抑造剂筛选 | 直接评价化合物抑造NO天生的活性 ，适合通量筛选 ，急剧活络？赏üご碳と分せ衔锸欠褡饔糜贜F-κB信号通路。 |
| NF-κB信号通路抑造剂筛选 | 利用双荧光素酶汇报基因系统直接检测化合物对NF-κB信号通路的抑造作用 ，步骤直接活络 ，是判断化合物作用机造的直接凭据。 |
| Wnt信号通路抑造剂筛选 | 利用双荧光素酶汇报基因系统直接检测化合物对Wnt/β-catenin信号通路的抑造作用 ，检测急剧、活络度高 ，支持高通量进行。 |
| 蛋白酶体抑造剂筛选模型 | 针对蛋白酶体复合物的主题20S催化颗粒进行筛选 ，直接评价化合物对蛋白酶体的抑造活性。检测靶点明确、急剧、活络度高。 |
| IκB激酶-β（IKK-β）抑造剂筛选模型 | 选取荧光比色法直接检测化合物对IKK-β激酶的抑造作用 ，靶点明确、步骤急剧、活络度高。 |
| 微管蛋白聚合/解聚筛选模型 | 通过荧光比色法直接针对微管蛋白的聚合和解聚过程进行检测 ，靶点明确、步骤急剧、活络度高。 |
| 组蛋白去乙 ；福℉DAC）抑造剂筛选模型 | 通过荧光比色法直接检测化合物抑造HDAC的活性 ，靶点明确、步骤急剧、活络度高。 |
覆盖阿尔茨海默病、脑缺血、癫痫、抑郁症及抗衰老等多个神经疾病领域的体内表筛选模型 ，支持闯辗视机造到整体动物行为学的多档次药效评价。
| 筛选模型 | 重要利用与特点 |
| 乙酰/丁酰胆碱酯酶（AChE/BuChE）抑造活性筛选 | 该模型以他克林（胆碱酯酶抑造剂）作为阳性对照 ，化合物与乙酰/丁酰胆碱酯酶的混合液在 30℃反映 ，乙酰/丁酰胆碱酯酶可能催化其底物类似物碘化硫代乙酰/丁酰胆碱降解 ，天生硫代胆碱和乙酸/丁酸 ，反映天生物与显色剂 DTNB反映天生黄色物质 ，在 405nm 处有特异光吸收。若是化合物对乙酰/丁酰胆碱酯酶有抑造作用 ，那么乙酰/丁酰胆碱酯酶催化底物类似物碘化硫代乙酰/丁酰胆碱降解的量就会削减 ，相应的与 DTNB 反映天生的黄色化合物削减 ，即在 405nm处的光吸收值变幼 ，以此来筛选拥有抑造活性的化合物。 |
| 推进PC12细胞分化活性筛选 | 该模型以未分化的PC12细胞为尝试对象 ，选取包被造就方式 ，以NGF为阳性对照 ，化合物溶媒作为对照组 ，诱导72h后 ，显微镜下观察并纪录PC12细胞分化情况 ，统计分析细胞分化率（轴索长度≥细胞直径的细胞百分数）、拥有轴索的细胞数、细胞均匀轴索数、梭形细胞比例等细胞分化的状态学参数 ，以此筛选出拥有推进PC12细胞分化活性的化合物。 |
| 钙流活性筛选模型 | 该模型以细胞为检测对象 ，使用离子批示剂 Fluo 4-AM 作为细胞内 Ca2+的测定技术。Fluo 4-AM 是 Fluo 4 的一种乙酰甲酯衍生物（AM） ，通过造就 ，可能等闲进入细胞中。AM 进入细胞后会被胞内酯酶所水解 ，产生 Fluo 4 ，未结合的 Fluo 4 荧光很弱 ，与游离的钙离子(Ca2+)结合后产生强烈荧光。使用 Thermo Scientific 高内涵药物筛选仪 ，引发光 485nm ，5s 检测一次 ，持续检测 5min ，以荧光的变动来判定细胞内钙离子浓度的变动 ，从而评价化合物的钙流活性 ，为下一步的作用机造钻研提供线索。 |
| 线虫长命模型 I | 该模型以 TJ356 线虫株为尝试对象 ，TJ356 是 daf-16::GFP 转基因线虫株 ，正常情况下 ，daf-16 散布在胞质 ，当化合物作用于 Insulin-like 成长因子（IGF）信号通路时 ，daf-16 转入核内调控一系列基因的表白 ，在荧鲜明微镜下可见核内荟萃荧光 ，由此能够确定化合物是否对于该信号通路有作用。 |
| 线虫长命模型Ⅱ | 该模型以 N2 线虫株为尝试对象 ，通过固体造就方式 ，选取 FUDR 平板表表给药的方式 ，以不作任何处置的 FUDR 平板作为对照 ，挑入 L4 后期 N2 株线虫 ，20℃造就 ，统计两衷旖板造就步骤下 N2 株线虫的寿命 ，能耽搁 N2 株线虫寿命的化合物 ，可能拥有抗衰老活性。 |
| 抗脑缺血药效检测 | 候选药物配造成注射液 ，在大鼠再灌注后经注射给药。在给药 24 幼时和48 幼时检测大鼠行为 ，48 幼时行为检测后急剧取脑切片染色并推算缺血面积。与模型组相比 ，若是注射了候选药物的大鼠在行为评分或脑缺血面积上有所改善 ，则注明该候选药物可能对中风拥有潜在的疗效。这是目前筛选医治中风药物较为通用 ，也是较为靠得住的步骤。 |
| 抗老年痴呆药效检测（双转基因AD幼鼠） | 本模型用双转基因痴呆症模型幼鼠（PrP-hApp/hPS1 双转基因 AD 幼鼠）进行候选药物活性检测。该 AD 幼鼠在 3 月龄出现认知行为学变动 ，5 月龄出现老年斑 ，12 月龄有大量老年斑形成。通过观察给药后 AD 幼鼠在 Morris 水迷宫尝试中的进建影象能力 ，幼鼠脑部 AChE 活性和 Aβ 含量来检测和评价候选药物抗老年痴呆能力 ，为候选药物的进一步临床钻研提供充分的尝试凭据。 |
| 抗癫痫药效检测 | 本模型用生理盐水作为空缺对照组 ，乙琥胺、丙戊酸钠及苯妥因钠作为阳性药对照组 ，选取给幼鼠腹腔注射受试候选药物 ，30 分钟后皮下注射戊四氮 ，而后以“初次延长 5 秒的 5 级癫痫发生功夫、延长 5 秒的 5 级癫痫发生次数及殒命情况”三个指标初步评价受试化合物的抗癫痫药效 ，为候选药物的进一步临床钻研提供充分的尝试凭据。 |
| 抗抑郁药效检测 | 本模型用 C57BL/6J 幼鼠作为钻研对象 ，检测候选药物对幼鼠在胁迫游泳和悬尾情景下的行为反映。使尝试幼鼠在胁迫游泳或悬尾的应激状态下持续 6分钟 ，通过视频软件分析、比力后 4 分钟的不动功夫来评价候选药物的抗抑郁能力 ，为候选药物的进一步临床钻研提供尝试凭据。 |
涵盖凝血三项检测与纯因子系统靶点验证的体表血液学活性筛选系统 ，精准评估抗凝血化合物的药效与作用机造。
凝血三项检测（APTT / PT / TT）
①活化部门凝血活酶功夫（APTT）、凝血酶原功夫（PT）和凝血酶功夫（TT）统称为凝血三项 ，是评价化合物或候选药物体表抗凝活性的重要指标。其中 ，APTT重要用于检测化合物或候选药物对内源性凝血蹊径的影响 ，PT重要用于评价其对表源性凝血蹊径的影响 ，TT则用于判断其对共同凝血蹊径的影响。该药效学模型选取人质控血浆试剂盒法进行凝血三项检测 ，可用于筛选拥有抗凝活性的化合物。
纯因子系统靶点验证
②血液凝固是由多种凝血因子顺次激活所形成的酶促级联反映过程 ，即“凝血瀑布”。血浆中存在12种凝血因子 ，它们是血液凝固的重要物质基础。在纯因子系统前提下 ，通过钻研抗凝血化合物或候选药物对各凝血因子活性的影响 ，可说明其作用机造并明确有关靶蛋白。
本模型选取纯人源凝血因子系统 ，并结合显色底物法检测化合物对凝血因子活性的影响 ，从而解析其抗凝机造。目前重要评价指标蕴含：AT-III依赖的抗凝血因子Ⅱa和Xa活性、HCII依赖的抗凝血因子Ⅱa活性、抗凝血因子Xase酶活性以及活化凝血因子Ⅻ活性。
覆盖胰岛素增敏、SGLT2抑造、减肥及抗胰岛素抵抗四风雅向 ，靶点明确、适合批量筛选的代谢性疾病药物评价系统。
胰岛素（Insulin）作用于肌肉和脂肪细胞后激活其信号通路 ，从而调动葡萄糖转运蛋白 4（GLUT4）从胞内向胞膜转运进而实现葡萄糖摄取。分歧的胰岛素刺激浓度和 GLUT4 在胞膜上的表白量呈线性关系 ，故而检测 GLUT4 的膜转运率即为检测胰岛素敏感性的指标。
该模型选取过表白 GLUT4 的脂肪细胞作为检测模型 ，量化化合物处置后GLUT4 在细胞膜上的散布量。利用 NIKON Ti-E 荧鲜明微镜和 Metamorph Offline。
软件实现对图像的全自动采集和数据分析。凭据化合物的作用功夫分歧 ，该模型能够分为急性或慢性检测。此表 ，该模型拥有活络性高、作用靶点明确等特点 ，是适合初步批量筛选胰岛素增敏活性的有效模型。
SGLT2全称为2型钠/葡萄糖共转运体,其生理职能是在肾脏近曲幼管实现对原尿中约90%的葡萄糖重吸收。SGLT2抑造剂可能抑造肾脏对葡萄糖的重吸收 ，通过增长尿糖渗出的方式降低机体血糖。同时 ，它不依赖于内源性胰岛素而阐扬作用 ，降低血糖的同时能降低体重 ，是医治糖尿病药物筛选中的一个新靶点。
该模型利用带发光基团的葡萄糖类似物 2-NBDG 作为批示剂（绿色发光） ，检测永生化的人肾近曲幼管上皮细胞 HK-2 细胞的葡萄糖摄取情况。因而 ，该模型对被测化合物抑造 SGLT2 的活性拥有提醒作用。适合活络、批量 ，急剧地初步筛选有抑造活性的化合物。凭据化合物作用功夫的分歧 ，该模型能够检测化合物的急性或是慢性抑造活性。
在正常情景下 ，脂肪细胞数量到了青春期后就不再增长。成年以来发胖的人 ，通常是脂肪细胞因贮藏过多脂肪而变大所造成。在人体内 ，脂肪是以甘油三酯的大局贮存在脂肪细胞内的脂滴中。
油红 O(Oil Red O)是一种易溶于甘油三酯的染料 ，能够通过 Oil Red O 染色步骤来判断脂肪细胞中脂肪的积累水平。该模型选取分化成熟后的 3T3-L1 脂肪细胞作为检测模型 ，用 Oil Red O 染色法来检测脂肪细胞内甘油三酯的含量 ，从而判断化合物是否拥有脂解作用 ，进而筛选出有减肥活性的化合物。该步骤活络、轻便、适合批量筛选。
胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）是胰岛素阐扬作用的靶器官组织（如脂肪和肌肉细胞）对肯定剂量胰岛素所产生的生理效应低于正常水平的一种状态 ，是2型糖尿病重要发病原因。该模型凭据 2 型糖尿病中机体在维持较高胰岛素浓度的前提下依然不能有效阐扬其生理效应的特点 ，用高浓度胰岛素孵育脂肪细胞 ，引起其产生胰岛素抵抗。即在一样浓度的胰岛素刺激下 ，与正常细胞相比 ，产生胰岛素抵抗的细胞只能调动部吩煜萄糖转运蛋白4（GLUT4）上膜 ，不能有效实现葡萄糖摄取的职能。
利用该模型可直接评价化合物抗胰岛素抵抗的活性。凭据化合物对细胞的作用功夫分歧 ，还能够分为急性或慢性检测。该模型活络、靶点正确 ，适合批量筛选。
涵盖细胞毒性、抗氧化、美白及抗衰老等多维度的化妆品活性成吩炖价系统 ，助力职能性化妆品原料开发。
通过 MTS 比色法 ，确定样品的 CC50 (50% cytotoxicconcentration) ，即对50%的细胞产生毒性时的药物浓度 ，从而确定以下活性尝试的安全样品浓度。细胞与样品共同孵育后 ，参与 MTS 试剂 ，MTS 是一种新合成的四唑类化合物 ，可能被活细胞线粒体中的多种脱氢酶还原成水溶性甲瓒产品 ，其色彩深浅与活细胞数在肯定领域内呈高度有关 ，通过酶标仪测定其490nm下的吸光值以确定细胞的存活率。与MTT 步骤比力 ，MTS 比色法越发活络轻便 ，急剧安全。
当自由基超过人体的抗氧化防御能力时 ，受损的分子和细胞就会急剧增多 ，氧化危险随之产生 ，进而可能导致炎症、癌症的发生 ，还会引起皮肤干燥、暗黄、松弛、产生皱纹等。因而筛选拥有断根自由基活性的天然产品对于抗衰老化妆品的开发拥有肯定的意思。
本尝试利用DPPH（1,1-二苯基-2-三硝基苯肼）法来评价样品的体表抗氧化能力。DPPH是一种很不变的以氮为中心的自由基 ，在515nm处有强吸收峰 ，当有自由基断根剂存在时 ，DPPH 会和断根剂提供的质子结合形成 DPPH-H ，从而使溶液色彩由紫色变为黄色 ，在 515nm 处的吸光度变幼。以此来筛选拥有体表抗氧化能力的天然产品。
酪氨酸酶是玄色素天生过程中的重要限速酶 ，其活性与玄色素的合成量成正有关。研发能抑造酪氨酸酶活性的物质将成为医治色素镇定性疾病的重要伎俩。
多巴在酪氨酸酶催化下转变为多巴醌 ，多巴醌有两种代谢蹊径 ，第一种持续转变为玄色素 ，第二种与半胱氨酸相互作用后转变为褐黑素。样品若是可能抑造酪氨酸酶的活性 ，即可间接抑造玄色素的天生 ，并且在 490nm 处的吸光值会变幼 ，据此筛选拥有抑造酪氨酸酶活性的样品。
玄色素是由黑素细胞合成排泄的 ，宽泛存在于人的皮肤、粘膜、视网膜、软脑膜及胆囊与卵巢等处 ，玄色素排泄失调容易导致斑点、黄褐斑、黑变病等疾病 ，因而筛选拥有玄色素抑造活性的天然产品对于美白化妆品的研发拥有重要意思。
本尝试所选细胞为幼鼠玄色素瘤细胞（B16细胞） ，由于B16细胞的根基结构 ，出格是玄色素合成功能与人体正常的黑素细胞根基一致 ，因而B16细胞可作为比力梦想的筛选模型。玄色素在 405nm 处有强吸收峰 ，当样品抑造 B16 细胞玄色素排泄时 ，吸光值会减幼 ，以此推算玄色素天生抑造率。
胶原蛋白是动物体内最丰硕的蛋白 ，占人体皮肤蛋白质的 71.2%。皮肤中一旦不足胶原蛋白 ，胶原纤维就会发生交联固化 ，细胞间黏多糖削减 ，皮肤失去弹性并变薄老化 ，因而筛选可能推进胶原蛋白排泄的天然产品对于抗衰老化妆品的研发拥有肯定的意思。
皮肤中重要以 I 型胶原蛋白为主 ，而 I 型胶原蛋白的排泄水平能够通过I型前胶原蛋白的排泄水平体现 ，所以本尝试通过检测I型前胶原蛋白的步骤来推算I型胶原蛋白的排泄增长率。
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