PROTAC技术作用机造
1.PROTAC分子通过其一端的靶蛋白配体（POI Ligand）特异性鉴别并结合靶蛋白，通过其另一端的E3泛素衔接酶配体（E3 Ligase Ligand）特异性鉴别并结合E3 Ligase；
2.形成P O I - P R O T A C - E3 ligase三元复合体；
3. 在此三元复合体中，靶蛋白POI被E3 ligase泛素化建饰，泛素化建饰了的POI随后被蛋白酶体鉴别并降解，由此抑造靶蛋白的职能。
PROTAC技术优势- 扭转靶点的“不成成药性”（undruggable）PROTAC的作用分子机造是通过泛素-蛋白酶体系统降解靶蛋白，并非通过竞争结合以封关靶蛋白职能区而阐扬蛋白职能抑造作用，因而PROTAC对靶蛋白鉴别结合区不愿定非得是活性区，结合力也不愿定必须是高亲和力；这使得一些不足高亲和力幼分子结合的“不成成药性”靶蛋白造成“可成药性”。
- 高效性传统幼分子抑造剂通过竞争结合靶蛋白活性职能域而抑造靶蛋白职能，所需幼分子的量往往较大；而PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统降解靶蛋白以解除靶蛋白职能，故拥有可循环使用性、用量低和高效性的特点。
- 无免疫原性与抗体药物相比，PROTAC不会引发抗药抗体产生。
6008集团PROTAC技术服务- PROTAC设计合成6008集团有着多年的PROTAC合成经验，汇总了当前热点的多种POI配体，分歧组织类型的E3 Ligase配体，并且成立了含数百种连匠辗视的Linker库。此表，6008集团成熟的推算机辅助药物设计技术平台，大大提高PROTAC的设计合成质量。6008集团已经验证的PROTAC靶点有：IRAK4, AR, ER, IKZF1, IKZF2, IKZF3, BTK, EGFR, BRD4, BCL-xL, CDK4, CDK6, SMARCA2, SMARCA4, AKT, ALK, STAT3, SHP2, FGFR1, FGFR2, KRAS G12C, KRAS G12D等。
- PROTAC体表钻研6008集团案例：HiBiT-标签-POI 稳转细胞株高通量筛。豪没蚯萌爰际豕菇ǖ摹澳谠吹鞍-HiBiT”稳转株细胞，对PROTAC分子进行高通量筛选，推算DC50。
6008集团案例：Western Blot或者In-cell Western：通过WB尝试检测初筛到的PROTAC分子对靶标蛋白的降解能力，分析DC50值。
6008集团案例：细胞毒性尝试（CCK-8或CTG法）：检测上述筛选到PROTAC对癌细胞增殖抑造能力，分析IC50值。
6008集团成立了齐全的PROTAC体表分析平台，其重要服务内容蕴含二元及三元复合物形成分析、靶点泛素化分析以及靶点降解水平分析。这些服务内容涵盖了从蛋白水平到细胞水平的多种检测步骤，可能为客户提供全面且高效的PROTAC分子体表评价解决规划。
若是您对PROTAC体表分析技术感兴致，请立即联系6008集团，获取解决规划。
- PROTAC体内药理药效钻研
6008集团药理药效部紧跟行业发展与市场需要，不休美满创新，经过多年的经验累积，多方验证和持久实际考验，成立了美满的动物模型库，可凭据客户的需要提供各类有效的动物模型，用来检测药物的有效性。尝试动物有非人灵长类动物、犬、大幼鼠、兔、豚鼠、幼型猪等种类。6008集团已成立440+种肿瘤评价模型，为多种创新疗法赋能。
6008集团案例：
- PROTAC药代动力学评价6008集团DMPK团队，通过PROTAC技术道理，结合研发案例，利用美满的体表 ADME、体内PK测试平台，在幼分子化合物钻研基础上，成立起一套关于PROTAC药物的筛选和IND评价系统，关注药物的溶化度、渗入性、代谢不变性、代谢产品鉴定与体内PK钻研等，援手客户急剧推动PROTAC药物的研发。6008集团案例：下文中科研人员使用Thalidomide召募Cereblon/cullin 4A E3衔接酶并通过 Linker进行固化，在幼鼠中发现了拥有优良口服药代动力学个性的高效AR降解剂 ARD-2128。
在此项钻研中，科研人员通过6008集团评估了五种高效AR降解剂在幼鼠中静脉和口服给药的药代动力学 (PK) 数据，其中最优化合物为ARD-2128。PK数据显示，ARD-2128拥有杰出的整体PK曲线：低断根率 (1.2 mL/min/kg) 和中高稳态散布容积 (Vss为2.7 L/kg)。ARD-2128按2 mg/kg剂量静脉给药后的T1/2为27.6幼时，按5 mg/kg剂量口服给药后T1/2为18.8幼时。ARD-2128 (5 mg/kg) 在幼鼠体内达到67%的口服生物利用度，通过口服给药有效降低AR蛋白并抑造肿瘤组织中的AR调节基因，从而有效抑造幼鼠肿瘤成长且无毒性迹象。
五种化合物在雄性 ICR 幼鼠中的 PK 数据汇总[1]此表，科研人员通过6008集团测试了ARD-2128在幼鼠、大鼠、犬、猴和人五种属中的血浆不变性。数据显示ARD-2128在所有五种属中都拥有不变的血浆不变性。
ARD-2128 在五种属中的肝微粒体中代谢不变性和血浆不变性[1]
总结- 固然占有诸多利益，但PROTAC药物开发依然面对很多技术难点。成药性是其难点。同时，必要寻找更多可用的E3泛素衔接酶及其结合物。此表，还必要思考若何改善大规模出产规划，提高产率，从而降低成本。6008集团PROTAC药物研发服务平台不仅蕴含设计合成 PROTAC和进行PROTAC的体表活性钻研，还能对PROTAC进行动物体内药效检测、药代动力学钻研和安全性评价等，并汇总尝试了局和资料进行 IND 申报，以助力客户加快PROTAC药物的研发过程。6008集团部门助力PROTAC项目案例——CG001419
2022年8月，睿跃生物（Cullgen）颁发用于医治晚期实体瘤的TRK降解剂（CG001419）新药临床钻研（IND）申请获批。CG001419是全球初创（First in class）的TRK (神经营养因子受体酪氨酸激酶)蛋白降解剂。CG001419作为全球初创的高选择性强效口服靶向蛋白降解剂，其适应症为用于医治医治NTRK基因融合、NTRK基因点突变和NTRK基因扩增或过表白晚期或转移性成人实体瘤。作为睿跃生物的合作同伴，6008集团为CG001419的研发提供了切合钟注美GLP规范的（蕴含药物代谢动力学钻研和安全性评价在内的）综合性临床前钻研服务，以合规、高效、高质的服务助力其成功获批。GT919
2023年5月，标新生物分子胶降解剂管线1类新药GT919胶囊获得FDA核准进入临床试验，用于恶性血液肿瘤的医治。该管线此前已于2022年12月20日获得国度药品监督治理局（NMPA）核准发展临床试验，目前在中国进行I期临床钻研。
对于GT919的研发，6008集团凭借扎实的研发实力，高效实现了其从药物发现到临床申报，蕴含药物发现、药学钻延注临床前钻研等一站式临床前钻研服务。GT929
2023年10月，标新生物第二个分子胶降解剂管线1类新药GT929胶囊获得FDA核准进入临床试验，用于医治恶性血液肿瘤。该管线此前已于2023年7月获得NMPA核准发展临床试验。GT929是一款靶向IKZF1/3靶点的分子胶，在弥漫大b细胞淋巴瘤动物模型中显示了极佳的成效。
作为标新生物的战术合作同伴，6008集团为GT929的研发提供了造剂钻延注临床前钻研（蕴含药效、药代、安评）以及撰写中英文申报资料等服务，为GT929急剧实现中美双报双批提供了技术保险！
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- 参考文件：[1]. Xin Han, et al. Strategies toward Discovery of Potent and Orally Bioavailable ProteolysisTargeting Chimera Degraders of Androgen Receptor for the Treatment of ProstateCancer. J Med Chem. 2021 Sep9;64(17):12831-12854.
[2]. AyeshaA Shafi, et al. Androgen receptors in hormone-dependent and castration-resistantprostate cancer. PharmacolTher. 2013 Dec;140(3):223-38.
[3]. Weiguo Xiang, et al. Discovery of ARD-2585 as an Exceptionally Potent and Orally Active PROTACDegrader of Androgen Receptor for the Treatment of Advanced Prostate Cancer. J Med Chem. 2021 Sep 23;64(18):13487-13509.
[4]Si-Min Qi, et al. PROTAC: An Effective Targeted Protein Degradation Strategy for Cancer Therapy. Front Pharmacol. 2021 May 7;12:692574.
[5] Galen Andrew Collins, et al. The Logic of the 26S Proteasome. Cell. 2017 May 18;169(5):792-806.
[6]Madhusoodanan Mottamal, et al. From Pure Antagonists to Pure Degraders of the Estrogen Receptor: Evolving Strategies for the Same Target. ACS Omega. 2021 Mar 30;6(14):9334-9343.
[7]Jared A M Bard,et al. Structure and Function of the 26S Proteasome. Annu Rev Biochem. 2018 Jun 20;87:697-724.[8]Xin Lin, et al. Targeting estrogen receptor α for degradation with PROTACs: A promising approach to overcome endocrine resistance. Eur J Med Chem. 2020 Nov 15;206:112689.
