自去年岁首中国的精准医疗打算初见端倪以来，精准医疗即成为生物医疗行衣凤的热点话题，各类会商、争论层出不穷，以至若何界说精准医疗都有好多分歧定见。但有一点有着宽泛的共识，即生物象征物领导下的精准用药（以下简称个性化医治）,是精准医疗中公认的一个主题领域。其新标志是新药在FDA获批时，以该药的生物象征物开发的体表诊断伴随试剂盒（CompanionDiagnostics）也同时获批，由于有规范的临床数据证明该药只有在生物象征物阳性的病人中有显著疗效。该药上市后需用伴随诊断来筛选合适病人，从而达到精准医治的成效。
同样的药同样的剂量，有些病人吃了有效，有些吃了无效或者还有副作用，这种由于病人间个别化差距导致对药物的分歧反映，这普遍存在于大无数药物医治过程中，也是个性化医治领域发展的动因。

个性化医治最早的成功案例就是医治乳腺癌的单抗药赫赛汀，基因泰克公司较早地确定了赫赛汀的药物靶标HER2是其生物象征物，其临床试验针对性地选择HER2过度表白乳腺癌病人，三期临床只用了二百多病人就证了然赫赛汀的疗效，随即获得FDA的加快审批获准上市。若是基因泰克昔时没有选取HER2作为生物象征物来筛选潜在的有效病人，由于只有不到百分之三十的乳腺癌病人有HER2过度表白，只有几百人的临床三期试验了局很可能就会失败。

赫赛汀自1998年上市以来，造福于宽大乳腺癌患者，同时迅速成为销售过十亿的重磅炸弹新药，为原研药厂带来巨大回报。赫赛汀的成功也催生了个性化医治这个新型领域，让业界见证了其巨大潜力，尤其是创新药研发的成本越来越高、但失败率高居不下，个性化医治被以为是解决这一难题的灵丹妙药。

个性化医治的理想浅易懂，加上赫赛汀医治及后来的医治有BCR-ABL融合基因慢性粒细胞白血病格力维等个性化新药的优异疗效并同时陪伴着贸易上的巨大成功，很快就被新药研发领域宽泛接受。在从前十余年，新药领域、尤其是肿瘤创新药领域的国际大药厂，已经普遍将生物象征物作为领导其创新药的重点。FDA也对这一领域赐与了高度的支持，对于有生物象征物领导的个性化新药会赐与加快审批，有时甚至有临床二期的了局就能够核准上市，例如辉瑞医治肺癌的ALK抑造剂克唑替尼，FDA同时还实时出台了伴随诊断的与新药同步研发报批的指南。与此同时，精准医疗也成为生物医药领域里越来越热点的话题，直至去年已引起中美两国当局的高度器重。

生物象征物成个性化医治瓶颈

综上所述，能够看出个性化医治是一个跨行业的新兴领域，将分子诊断同药物研发有机地结合起来，从而达到精准用药的主张。二者成功结合的最主题之处就是能否找到可预测药物疗效的生物象征物了。只管十余年来个性化医治已成生物医药领域的共识，好多药厂也高度器重，有的机构甚至要求进入的项目都必要有生物象征物，但是在FDA核准上市的上百个新药中，获批作为伴随诊断的生物象征物只有十余个，绝大无数创新药都没有真正的经过临床双盲试验验证的生物象征物？杉⑾终返纳锵笳魑锸羌炔蝗菀，现实上这已经成为个性化医治的瓶颈。

第一代生物象征物最直观也最容易理解，即药物靶标的过度表白就是生物象征物。由于靶点越多药物越容易击中指标，若是没有靶点，天然打不中指标。譬如预测赫赛汀对HER2过度表白的乳腺癌有效，还有最近获批的PD1单抗用于医治PD1阳性的肺癌５荅GFR抑造剂易瑞沙的疗效却同EGRF的表白水平无关，后来发显熹疗效是同EGFR的基因突变有关。

随着下代测序技术的鼓起，对于靶点突变作为生物象征物的钻研越来越多。但是不是只把宝押在药物靶点上就稳操胜券呢？

医治结肠癌的单抗药Erbitux的靶点也是EGFR，但其疗效同EFGR的表白和突变都没有关联，后来通过大量的回首性试验发显熹生物象征物是出于EGFR信号传导通路下游的K-RAS基因突变。这类靶点以表的生物象征物可归为第二代生物象征物，可想而知这类生物象征物要比第一类难找得多。

生物象征物在新药研发里的重要性、尤其是在肿瘤领域，已得到空前的器重。好多药厂要求新药进入临床试验时肯定要有生物象征物，这当然是最梦想的模式，前提是能在临床前动物尝试时即可确定生物象征物，这通常发生在生物象征物即是药物靶点或其突变自身时。好比PeterHirth辅导的Plexxikon很早就针对B-Raf突变开发出B-Raf抑造剂维罗非尼，并很快在在临床试验中证明维罗非尼含有B-Raf突变的玄色素瘤有着极度显著的疗效。

对大无数新药项目来说，将药物靶标作为生物象征物是最常见的方式，有些还在在动物尝试或细胞株试验中有不错预测药效的了局。但遗憾的是，由于生物信号传导的复杂性及人体和动物或单一细胞株的巨大差距，好多情况这些了局未见得在人体临床试验中可能反复，该新药的生物象征物未见得是药物靶标自身。例如辉瑞研发的cMet激酶抑造剂可锉替尼，针对cMet扩增的肿瘤未有很显著的疗效。不外幸运的是克唑替尼被发此刻很少见的一些含有ALK融合基因的肺癌病人中疗效异常显著，辉瑞的科学家们很快改用ALK作为生物象征物领导可锉替尼医治这一幼部门肺癌病人。由于其成效显著，FDA在可锉替尼临床二期试验实现后即核准该药上市。

两大难点

从上面的论述可见，在创新药研发过程中找到真正的临床生物象征物并不容易，这也是为什么这么多年来上市新药只有很少数带有伴随诊断共同上市，并且这其中还有不少幸运的成分。发现生物象征物的难度如此之大是有多方面的原因。

其一，在靶向药物为主导的今天，药物的作用机理大多是在细胞株和动物模型中成立实现的，但人体是一个多细胞多器官的高度复杂的生物体，好多疾病的治病机理涉及到多个生物信号传导通路且分歧器官会有分歧的机理（对大无数疾病而言，现代科学相识的其致病机理的很幼一部门），这是临床前药物研发所用的体表试验系统很难仿照的。例如，B-Raf突变在玄色素瘤中是维罗非尼很好的生物象征物，但维罗非尼对于含有同样B-Raf突变的结肠癌疗效却相差甚远。因而不能单一地凭据一型肿瘤试验里的生物象征物的了局就贸然揣度其他肿瘤的疗效，肯定要有相应的临床数据支持能力真正的成为生物象征物。另表靶向药也；嶙饔糜谠忌杓瓢斜暌员淼牡鞍，尤其是激酶抑造剂，这个景象尤为显著。例如克唑替尼会抑造Met及ALK,伊马替尼抑造BCR-ABL,Kit,和PDGFR。

另表，生物信号传导通路常涉及到靶标以表的多个基因，例如抑造EGFR的单抗药Erbitux的生物象征物是EGFR下游的K-RAS基因突变。这都使得常用的只以单一原研药物靶标为生物象征物有很大的局限性。

其二，是我们对人类基因组相识的局限，由于能否正确选择生物象征物是基于对基因组职能的相识。只管本世纪初，我们就实现了人类基因组的测序，获得了全数三十亿碱基对的序列。但直到今天，我们只对人类基因组不到5%的基因编码区有肯定的相识，对于90%以上的基因组序列知之甚少。

个性化医治与基因组学即大数据

与精准医疗的热度类似，大数据也成为一个热点。大量的基因组学数据无疑会加快对解码人类基因组及相识各基因区域位点同疾病药物疗效的关系，进而推动生物象征物的挖掘，助力个性化医治的发展。

人类基因组测序也极大地推动了DNA芯片技术迅猛发展及利用，一块幼幼的芯片能够检测人类基因组中大部门甚至全数的基因，这类基于组学的微阵列芯片的遍及突破了传统的基于靶向基因或少量候选基因的局限，催生了新一代蕴含多个基因生物象征物群的出现，例如MammaPrint检测试剂就是由从全基因组RNA微阵列芯片试验中产生的数据中遴选出的70个基因组成，用以预测乳腺癌患者的预后，进而援手患者和医生确定是否选取化疗来预防癌症复发。

随着类似大量组学的试验公开，形成了一个重大的组学大数据，其中蕴藏了大量信息可供挖掘，蕴含生物象征物。例如，密西根大学的ArulChinnaiyan幼组从大量的微阵列芯片的数据中初次发现了前列腺癌的生物象征物TMPRSS2-ETS融合基因。

在RNA芯片的崛起后，基于全基因组的单核苷酸多态性（SNP）芯片也有了迅猛的发展，目前的全基因组芯片能够包囊上百万个SNPs，这项技术催生了全基因组关联钻研的迅速遍及，到目前为止已有上千个全基因组关联钻研公开颁发，为相识风险人类健全重要疾病的致病遗传成分获得了丰硕的成就，同时好多钻研也使用这项技术来挖掘新的生物象征物。

从前几年，二代测序的迅猛发展把组学钻研带向一个新的水平，高通量测序的发展使得我们能够等闲地检测人类基因组的所有表显子及整个基因组的基因序列及其变异，其产生的海量数据会进一步加快生物象征物的开发。下代测序等一系列组学钻研新技术是生物医学领域里不成或缺的重要工具，如能合理、有针对性地将这些工具及同蕴含临床试验等医疗大数据有效结合起来，将会对个性化医治领域有着不成估计的重大意思，并最终大幅提高新药研发的成功率，我们有理由相信将来几年将会是个性化医治迅猛发展的黄金时期。